Молекулярно-генетический профиль рака молочной железы: Роль мутаций BRCA, герминальные и соматические альтерации как основа персонализированной терапии
Ключевые слова:
рак молочной железы, BRCA1/2, герминальная соматическая мутация, секвенирование нового поколения, прецизионная медицинаАннотация
Рак молочной железы остается одним из самых распространенных и социально значимых злокачественных заболеваний среди женщин во всем мире. Достижения молекулярной биологии и онкогенетики существенно изменили подходы к диагностике, прогнозированию и лечению рака молочной железы, при этом все большее внимание уделяется персонализированной медицине. В данном обзоре рассматривается молекулярно-генетический ландшафт рака молочной железы с акцентом на различия между герминальными и соматическими мутациями, их клиническое значение и роль в определении индивидуальных терапевтических стратегий. Результаты обзора литературы показали, что герминальные мутации, особенно в генах BRCA1 и BRCA2, тесно связаны с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы, влияя как на оценку риска, так и на профилактические стратегии. Напротив, соматические мутации, включая изменения в генах TP53, PIK3CA и ESR1, играют ключевую роль в поведении опухоли, резистентности к лечению и прогрессировании заболевания. Более того, интегративное молекулярное профилирование с использованием секвенирования нового поколения, включающее данные как о герминальных, так и о соматических мутациях, обеспечивает более точную основу для принятия клинических решений при персонализированной терапии. Исследования показали, что пациенты с комбинированным профилированием получают преимущества от более точного терапевтического воздействия, включая ингибиторы PARP, эндокринную терапию и ингибиторы иммунных контрольных точек. Интеграция герминального и соматического анализа представляет собой критически важный шаг на пути к реализации прецизионной медицины, в конечном итоге улучшая результаты лечения и прогноз у пациентов с раком молочной железы.
Скачивания
Библиографические ссылки
Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Soerjomataram, I., Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 74(3), 229-263. https://doi.org/10.3322/caac.21834
Carbone, M., Arron, S. T., Beutler, B., Bononi, A., Cavenee, W., Cleaver, J. E., Yang, H. (2020). Tumour predisposition and cancer syndromes as models to study gene–environment interactions. Nature Reviews Cancer, 20(9), 533-549. https://doi.org/10.1038/s41568-020-0265-y
Kontomanolis, E. N., Koutras, A., Syllaios, A., Schizas, D., Mastoraki, A., Garmpis, N., Fasoulakis, Z. (2020). Role of oncogenes and tumor-suppressor genes in carcinogenesis: a review. Anticancer research, 40(11), 6009-6015. https://doi.org/10.21873/anticanres.14622
Feng, Y., Spezia, M., Huang, S., Yuan, C., Zeng, Z., Zhang, L., Ren, G. (2018). Breast cancer development and progression: Risk factors, cancer stem cells, signaling pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes & diseases, 5(2), 77-106. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2018.05.001
Tempfer, C. B., Reymond, M. A. (2016). Sporadic cancers. In The Molecular Basis of Human Cancer (pp. 323-334). New York, NY: Springer New York. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-458-2_21
Velez, A. M. A., Howard, M. S. (2015). Tumor-suppressor genes, cell cycle regulatory checkpoints, and the skin. North American Journal of Medical Sciences, 7(5), 176. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4462812/
Xiong, X., Zheng, L. W., Ding, Y., Chen, Y. F., Cai, Y. W., Wang, L. P., Yu, K. D. (2025). Breast cancer: pathogenesis and treatments. Signal transduction and targeted therapy, 10(1), 49. https://www.nature.com/articles/s41392-024-02108-4
Shah, R., Rosso, K., Nathanson, S. D. (2014). Pathogenesis, prevention, diagnosis and treatment of breast cancer. World journal of clinical oncology, 5(3), 283. https://doi.org/10.5306/wjco.v5.i3.283
Santarpia, L., Bottai, G., Kelly, C. M., Győrffy, B., Székely, B., Pusztai, L. (2016). Deciphering and targeting oncogenic mutations and pathways in breast cancer. The oncologist, 21(9), 1063-1078. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0369
Garutti, M., Foffano, L., Mazzeo, R., Michelotti, A., Da Ros, L., Viel, A., Puglisi, F. (2023). Hereditary cancer syndromes: a comprehensive review with a visual tool. Genes, 14(5), 1025. https://doi.org/10.3390/genes14051025
Ismail, T., Alzneika, S., Riguene, E., Al-Maraghi, S., Alabdulrazzak, A., Al-Khal, N., Nomikos, M. (2024). BRCA1 and its vulnerable C-terminal BRCT domain: structure, function, genetic mutations and links to diagnosis and treatment of breast and ovarian cancer. Pharmaceuticals, 17(3), 333. https://doi.org/10.3390/ph17030333
Paluch-Shimon, S., Cardoso, F., Sessa, C., Balmana, J., Cardoso, M. J., Gilbert, F., ESMO Guidelines Committee. (2016). Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening. Annals of Oncology, 27, v103-v110. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw327
Abou-El-Naga, A., Shaban, A., Ghazy, H., Elsaid, A., Elshazli, R., Settin, A. (2018). Frequency of BRCA1 (185delAG and 5382insC) and BRCA2 (6174delT) mutations in Egyptian women with breast cancer compared to healthy controls. Meta Gene, 15, 35-41. https://doi.org/10.1016/j.mgene.2017.11.002
Pal, M., Das, D., Pandey, M. (2024). Understanding genetic variations associated with familial breast cancer. World Journal of Surgical Oncology, 22(1), 271. https://doi.org/10.1186/s12957-024-03553-9
Zhang, L., Vijg, J. (2018). Somatic mutagenesis in mammals and its implications for human disease and aging. Annual review of genetics, 52(1), 397-419. https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120417-031501
Beňačka, R., Szabóová, D., Guľašová, Z., Hertelyová, Z., Radoňák, J. (2022). Classic and new markers in diagnostics and classification of breast cancer. Cancers, 14(21), 5444. https://www.mdpi.com/2072-6694/14/21/5444#
Mitri, Z. I., Abuhadra, N., Goodyear, S. M., Hobbs, E. A., Kaempf, A., Thompson, A. M., Moulder, S. L. (2022). Impact of TP53 mutations in triple negative breast cancer. npj Precision Oncology, 6(1), 64. https://doi.org/10.1038/s41698-022-00303-6
Araki, K., Miyoshi, Y. (2018). Mechanism of resistance to endocrine therapy in breast cancer: the important role of PI3K/Akt/mTOR in estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer. Breast cancer, 25(4), 392-401. https://doi.org/10.1007/s12282-017-0812-x
Ruan, Y., Chen, L., Xie, D., Luo, T., Xu, Y., Ye, T., Wu, X. (2022). Mechanisms of cell adhesion molecules in endocrine-related cancers: a concise outlook. Frontiers in endocrinology, 13, 865436. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.865436
Desmedt, C., Pingitore, J., Rothé, F., Marchio, C., Clatot, F., Rouas, G., Sotiriou, C. (2019). ESR1 mutations in metastatic lobular breast cancer patients. NPJ breast cancer, 5(1), 9. https://doi.org/10.1038/s41523-019-0104-z
Angelico, G., Broggi, G., Tinnirello, G., Puzzo, L., Vecchio, G. M., Salvatorelli, L., Caltabiano, R. (2023). Tumor infiltrating lymphocytes (TILS) and PD-L1 expression in breast cancer: a review of current evidence and prognostic implications from pathologist’s perspective. Cancers, 15(18), 4479. https://doi.org/10.3390/cancers15184479
Lotfinejad, P., Asghari Jafarabadi, M., Abdoli Shadbad, M., Kazemi, T., Pashazadeh, F., Sandoghchian Shotorbani, S., Baradaran, B. (2020). Prognostic role and clinical significance of tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) and programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis study. Diagnostics, 10(9), 704. https://www.mdpi.com/2075-4418/10/9/704#
Bertucci, F., Gonçalves, A. (2017). Immunotherapy in breast cancer: the emerging role of PD-1 and PD-L1. Current oncology reports, 19(10), 64. https://doi.org/10.1007/s11912-017-0627-0
Voutsadakis, I. A. (2020). High tumor mutation burden and other immunotherapy response predictors in breast cancers: associations and therapeutic opportunities. Targeted oncology, 15(1), 127-138. https://doi.org/10.1007/s11523-019-00689-7
Casolino, R., Beer, P. A., Chakravarty, D., Davis, M. B., Malapelle, U., Mazzarella, L., Biankin, A. V. (2024). Interpreting and integrating genomic tests results in clinical cancer care: Overview and practical guidance. CA: a cancer journal for clinicians, 74(3), 264-285. https://doi.org/10.3322/caac.21825
Satam, H., Joshi, K., Mangrolia, U., Waghoo, S., Zaidi, G., Rawool, S., Malonia, S. K. (2023). Next-generation sequencing technology: current trends and advancements. Biology, 12(7), 997. https://www.mdpi.com/2079-7737/12/7/997#
Satam, H., Joshi, K., Mangrolia, U., Waghoo, S., Zaidi, G., Rawool, S., Malonia, S. K. (2024). Correction: Satam et al. Next-generation sequencing technology: Current trends and advancements. Biology 2023, 12, 997. Biology, 13(5), 286. https://www.mdpi.com/2079-7737/13/5/286#
Cardoso, F., Paluch-Shimon, S., Schumacher-Wulf, E., Matos, L., Gelmon, K., Aapro, M. S., Bajpai, J., Barrios, C. H., Bergh, J., Bergsten-Nordström, E., Biganzoli, L., Cardoso, M. J., Carey, L. A., Chavez-MacGregor, M., Chidebe, R., Cortés, J., Curigliano, G., Dent, R. A., El Saghir, N. S., Winer, E. P. (2024). 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). The Breast, 76, 103756. https://doi.org/10.1016/j.breast.2024.103756
Kato, S., Kim, K. H., Lim, H. J., Boichard, A., Nikanjam, M., Weihe, E., Kurzrock, R. (2020). Real-world data from a molecular tumor board demonstrates improved outcomes with a precision N-of-One strategy. Nature communications, 11(1), 4965. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18613-3
Kopetz, S., Mills Shaw, K. R., Lee, J. J., Zhang, J., Litzenburger, B., Holla, V., Broaddus, R. R. (2019). Use of a targeted exome next-generation sequencing panel offers therapeutic opportunity and clinical benefit in a subset of patients with advanced cancers. JCO Precision Oncology, 3, 1-14. https://doi.org/10.1200/PO.18.00213
Gibbs, S. N., Peneva, D., Cuyun Carter, G., Palomares, M. R., Thakkar, S., Hall, D. W., Yermilov, I. (2023). Comprehensive review on the clinical impact of next-generation sequencing tests for the management of advanced cancer. JCO precision oncology, 7, e2200715. https://doi.org/10.1200/PO.22.00715
Godet, I., Gilkes, D. M. (2017). BRCA1 and BRCA2 mutations and treatment strategies for breast cancer. Integrative cancer science and therapeutics, 4(1), 10-15761. https://doi.org/10.15761/ICST.1000228
Abdel-Razeq, H., Al-Omari, A., Zahran, F., Arun, B. (2018). Germline BRCA1/BRCA2 mutations among high risk breast cancer patients in Jordan. BMC cancer, 18(1), 152. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4079-1
Pederson, H. J., Narod, S. A. (2024). Commentary: Why is genetic testing underutilized worldwide? The case for hereditary breast cancer. BJC reports, 2(1), 73. https://doi.org/10.1038/s44276-024-00099-x
Morgan, O., Belda, R., Schnur, J., Montgomery, G., Parmar, S., Chirivella, I., Cano, A. (2024). Prophylactic mastectomy and bilateral salpingo-oophorectomy in patients with breast cancer: a systematic review of postsurgical sexual function and menopausal hormone therapy symptom mitigation. Sexual medicine reviews, 12(1), 3-13. https://doi.org/10.1093/sxmrev/qead020
Virga, A., Gianni, C., Palleschi, M., Angeli, D., Merloni, F., Maltoni, R., Bravaccini, S. (2024). A Novel AKT1, ERBB2, ESR1, KRAS, PIK3CA, and TP53 NGS assay: a non-invasive tool to monitor resistance mechanisms to hormonal therapy and CDK4/6 Inhibitors. Biomedicines, 12(10), 2183. https://doi.org/10.3390/biomedicines12102183
Crucitta, S., Ruglioni, M., Lorenzini, G., Bargagna, I., Luculli, G. I., Albanese, I., Del Re, M. (2023). CDK4/6 inhibitors overcome endocrine ESR1 mutation-related resistance in metastatic breast cancer patients. Cancers, 15(4), 1306. https://doi.org/10.3390/cancers15041306
