Мутационный ландшафт путей ответа на повреждение ДНК у Казахстанских детей с медуллобластомой
Ключевые слова:
медуллобластома, ответ на повреждение ДНК, опухоль головного мозга у детей, мутации, прецизионная медицинаАннотация
Введение. Медуллобластома (МБ) является наиболее распространённой злокачественной опухолью головного мозга у детей, и изменения в генах ответа на повреждение ДНК (DDR) могут влиять на опухолевый процесс, чувствительность к лечению и прогноз. Однако ландшафт мутаций DDR у детей Центральной Азии до сих пор не был изучен.
Методы. Мы провели ретроспективный анализ 42 образцов МБ у детей, собранных в Корпоративном Фонде «University Medical Center» (Казахстан) в период с 2015 по 2024 год. ДНК, выделенная из опухолевых тканей, фиксированных в формалине и залитых в парафин (FFPE), была подвергнута полноэкзомному секвенированию с целевым анализом 52 генов пути DDR. Варианты классифицировались в соответствии с руководствами ACMG, и проводилась оценка их корреляции с клиническими данными.
Результаты. Патогенные или вероятно патогенные мутации генов DDR были выявлены в 71,4% случаев, при этом преобладали изменения в путях гомологичной рекомбинации (HR) и исправления ошибочной репарации (MMR). Наиболее частыми типами мутаций были сдвиг рамки считывания (frameshift) и нонсенс-мутации. Чаще всего мутации наблюдались в генах ERCC6, SLX4, FANCM и PMS1. Функциональный анализ чувствительности показал, что мутации путей HR и эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) могут способствовать повышенной чувствительности к цисплатину и этопозиду. Общих значимых ассоциаций между статусом DDR и выживаемостью или стадией опухоли выявлено не было; однако общее количество вариантов DDR отрицательно коррелировало со стадией опухоли (r = -0,436, p = 0,019), а варианты пути транслезионного синтеза (TLS) положительно коррелировали с наличием метастазов (r = 0,346, p = 0,045).
Выводы. Данное исследование демонстрирует высокую распространённость мутаций генов DDR среди детей с МБ, подчёркивая потенциальную клиническую значимость этих изменений для стратификации риска и разработки персонализированных терапевтических стратегий. Полученные данные поддерживают необходимость интеграции профилирования DDR в будущие исследования и планирование лечения МБ.
Скачивания
Библиографические ссылки
Mani, S., Chatterjee, A., Dasgupta, A., Shirsat, N., Epari, S., Chinnaswamy, G., Gupta, T. (2023). WNT-pathway medulloblastoma: what constitutes low-risk and how low can one go?. Oncotarget, 14, 105. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28360
Zafari, P., & Azarhomayoun, A. (2024). Medulloblastoma Diagnosis and Treatment. In Medulloblastoma-Therapeutic Outcomes and Future Clinical Trials. IntechOpen. http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.1005443
Bouffet, E. (2021). Management of high-risk medulloblastoma. Neurochirurgie, 67(1), 61-68. https://doi.org/10.1016/j.neuchi.2019.05.007
Ramaswamy, V., Remke, M., Bouffet, E., Bailey, S., Clifford, S. C., Doz, F., Pomeroy, S. L. (2016). Risk stratification of childhood medulloblastoma in the molecular era: the current consensus. Acta neuropathologica, 131(6), 821-831. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1569-6
Bailey, P., Cushing, H. (1925). Medulloblastoma cerebelli: a common type of midcerebellar glioma of childhood. Archives of Neurology & Psychiatry, 14(2), 192-224. https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1925.02200140055002
Coluccia, D., Figuereido, C., Isik, S., Smith, C., Rutka, J. T. (2016). Medulloblastoma: tumor biology and relevance to treatment and prognosis paradigm. Current neurology and neuroscience reports, 16(5), 43. https://doi.org/10.1007/s11910-016-0644-7
Taylor, M. D., Northcott, P. A., Korshunov, A., Remke, M., Cho, Y. J., Clifford, S. C., Pfister, S. M. (2012). Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta neuropathologica, 123(4), 465-472. https://doi.org/10.1007/s00401-011-0922-z
Gajjar, A. J., Robinson, G. W. (2014). Medulloblastoma—translating discoveries from the bench to the bedside. Nature reviews Clinical oncology, 11(12), 714-722.
Louis, D. N., Perry, A., Reifenberger, G., Von Deimling, A., Figarella-Branger, D., Cavenee, W. K., Ellison, D. W. (2016). The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary. Acta neuropathologica, 131(6), 803-820. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1
McSwain, L. F., Parwani, K. K., Shahab, S. W., Hambardzumyan, D., MacDonald, T. J., Spangle, J. M., & Kenney, A. M. (2022). Medulloblastoma and the DNA damage response. Frontiers in Oncology, 12, 903830. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.903830
Northcott, P. A., Robinson, G. W., Kratz, C. P., Mabbott, D. J., Pomeroy, S. L., Clifford, S. C., Pfister, S. M. (2019). Medulloblastoma. Nature reviews Disease primers, 5(1), 11. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0063-6
Cavalli, F. M., Remke, M., Rampasek, L., Peacock, J., Shih, D. J., Luu, B., Taylor, M. D. (2017). Intertumoral heterogeneity within medulloblastoma subgroups. Cancer cell, 31(6), 737-754. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.05.005
Hill, R. M., Kuijper, S., Lindsey, J. C., Petrie, K., Schwalbe, E. C., Barker, K., Clifford, S. C. (2015). Combined MYC and P53 defects emerge at medulloblastoma relapse and define rapidly progressive, therapeutically targetable disease. Cancer cell, 27(1), 72-84. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.11.002
van Vuurden, D. G., Hulleman, E., Meijer, O. L., Wedekind, L. E., Kool, M., Witt, H., Cloos, J. (2011). PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget, 2(12), 984. https://doi.org/10.18632/oncotarget.362
Olivieri, M., Cho, T., Álvarez-Quilón, A., Li, K., Schellenberg, M. J., Zimmermann, M., Durocher, D. (2020). A genetic map of the response to DNA damage in human cells. Cell, 182(2), 481-496. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.040
Hassall, T., Cohn, R., McCowage, G., Morrissy, A. S., Chan, J. A., Ramaswamy, V., Gilbertson, R. J. (2018). Spectrum and prevalence of genetic predisposition in medulloblastoma: a retrospective genetic study and prospective validation in a clinical trial cohort. The Lancet Oncology, 19(6), 785-798.
Wu, K. S., Ho, D. M. T., Jou, S. T., Yu, A. L., Tran, H. M., Liang, M. L., Wong, T. T. (2020). Molecular-clinical correlation in pediatric medulloblastoma: A cohort series study of 52 cases in Taiwan. Cancers, 12(3), 653. https://www.mdpi.com/2072-6694/12/3/653#
Trubicka, J., Żemojtel, T., Hecht, J., Falana, K., Piekutowska-Abramczuk, D., Płoski, R., Łastowska, M. (2017). The germline variants in DNA repair genes in pediatric medulloblastoma: a challenge for current therapeutic strategies. BMC cancer, 17(1), 239. https://link.springer.com/article/10.1186/s12885-017-3211-y#citeas
Das, A., Sudhaman, S., Morgenstern, D., Coblentz, A., Chung, J., Stone, S. C., Tabori, U. (2022). Genomic predictors of response to PD-1 inhibition in children with germline DNA replication repair deficiency. Nature medicine, 28(1), 125-135. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01581-6
Luo, Z., Xin, D., Liao, Y., Berry, K., Ogurek, S., Zhang, F., Lu, Q. R. (2023). Loss of phosphatase CTDNEP1 potentiates aggressive medulloblastoma by triggering MYC amplification and genomic instability. Nature communications, 14(1), 762. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36400-8
Загрузки
Опубликован
Версии
- 2025-11-03 (2)
- 2025-08-30 (1)
