Генетические особенности у детей с подозрением на синдром Альпорта: Результаты полноэкзомного секвенирования

Д.А. Башарова; Г.С. Святова; А. Бекбаева; А. Дармешова; Е.В. Жолдыбаева

Авторы

Башарова Д.А. Национальный центр биотехнологии https://orcid.org/0009-0001-1634-4380
Святова Г.С. Центр молекулярной медицины https://orcid.org/0009-0002-3061-5885
Бекбаева А. Национальный центр биотехнологии https://orcid.org/0000-0002-3010-9379
Дармешова А. ТОО «Algamed»
Жолдыбаева Е.В. Национальный центр биотехнологии https://orcid.org/0000-0002-9677-008X

Ключевые слова:

синдром Альпорта, Х-сцепленный синдром Альпорта, полноэкзомное секвенирование, корреляция генотипа и фенотипа, нарушения сплайсинга

Аннотация

Введение. Синдром Альпорта является редким мультисистемным заболеванием, вызванным мутациями в генах COL4A3, COL4A4, COL4A5. Актуальность изучения синдрома Альпорта обусловлена его высокой частотой среди наследственных заболеваний почек, чрезвычайной генетической и фенотипической гетерогенностью, сложностью интерпретации клинических и генетических методов диагностики, наличием значимых популяционных различий в частоте и спектре специфичных мутаций.

Целью настоящего исследования является анализ данных полноэкзомного секвенирования у пациентов с клинико-лабораторным подозрением на синдром Альпорта для характеристики спектра выявляемых генетических вариантов, вызываемых данное заболевание

Методы. Выделение геномной ДНК из образцов крови от пациентов с предполагаемым синдромом Альпорта. Проведено полноэкзомное секвенирование образцов, а также биоинформатическая и статистическая обработка данных секвенирования.

Результаты. Выявлена ранее неописанная мутация в интронной области гена COL4A5 с.1588-2A>G, вероятно ассоциированная с синдромом Альпорта.

Выводы. Исследование подчеркивает значимость генетических исследований синдрома Альпорта, и важность изучение интронных областей генов COL4A3, COL4A4, COL4A5.

Скачивания

Данные скачивания пока недоступны.

Биографии авторов

Башарова Д.А., Национальный центр биотехнологии

Лаборант

Святова Г.С., Центр молекулярной медицины

Генетик

Бекбаева А., Национальный центр биотехнологии

Младший научный сотрудник

Дармешова А., ТОО «Algamed»

Нефролог

Жолдыбаева Е.В., Национальный центр биотехнологии

Заведующая национальной научной лабораторией биотехнологии коллективного пользования

Библиографические ссылки

Yamamura, T., Nozu, K., Fu, X. J., Nozu, Y., Ye, M. J., Shono, A., Iijima, K. (2017). Natural history and genotype–phenotype correlation in female X-linked Alport syndrome. Kidney international reports, 2(5), 850-855. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.04.011

Alport, A. C. (1927). Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. British medical journal, 1(3454), 504. https://doi.org/10.1136/bmj.1.3454.504

Groopman, E. E., Marasa, M., Cameron-Christie, S., Petrovski, S., Aggarwal, V. S., Milo-Rasouly, H., Gharavi, A. G. (2019). Diagnostic utility of exome sequencing for kidney disease. New England Journal of Medicine, 380(2), 142-151. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1806891

Gross, O., Friede, T., Hilgers, R., Görlitz, A., Gavénis, K., Ahmed, R., & Dürr, U. (2012). Safety and efficacy of the ACE‐inhibitor Ramipril in Alport Syndrome: the double‐blind, randomized, placebo‐controlled, multicenter phase III EARLY PRO‐TECT Alport trial in pediatric patients. International Scholarly Research Notices, 2012(1), 436046. https://doi.org/10.5402/2012/436046

Inoue, Y., Nishio, H., Shirakawa, T., Nakanishi, K., Nakamura, H., Sumino, K., Yoshikawa, N. (1999). Detection of mutations in the COL4A5 gene in over 90% of male patients with X-linked Alport's syndrome by RT-PCR and direct sequencing. American journal of kidney diseases, 34(5), 854-862. https://doi.org/10.1016/S0272-6386(99)70042-9

Nozu, K., Nakanishi, K., Abe, Y., Udagawa, T., Okada, S., Okamoto, T., Iijima, K. (2019). A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clinical and experimental nephrology, 23(2), 158-168. https://doi.org/10.1007/s10157-018-1629-4

Kashtan, C. E. (2021). Alport syndrome: achieving early diagnosis and treatment. American Journal of Kidney Diseases, 77(2), 272-279. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.03.026

Kashtan, C E. (1998). Alport syndrome and thin glomerular basement membrane disease. Journal of the American Society of Nephrology, 9(9), 1736-1750. https://doi.org/10.1681/ASN.V991736

Savige, J., Ariani, F., Mari, F., Bruttini, M., Renieri, A., Gross, O., Storey, H. (2019). Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome. Pediatric Nephrology, 34(7), 1175-1189. https://doi.org/10.1007/s00467-018-3985-4

Fallerini, C., Baldassarri, M., Trevisson, E., Morbidoni, V., La Manna, A., Lazzarin, R., Ariani, F. (2017). Alport syndrome: impact of digenic inheritance in patients management. Clinical genetics, 92(1), 34-44. https://doi.org/10.1111/cge.12919

Chugh, K. S., Sakhuja, V., Agarwal, A., Jha, V., Joshi, K., Datta, B. N., Gupta, K. L. (1993). Hereditary nephritis (Alport's syndrome)—clinical profile and inheritance in 28 kindreds. Nephrology Dialysis Transplantation, 8(8), 690-695. https://doi.org/10.1093/ndt/8.8.690

Xiao, T., Zhang, J., Liu, L., & Zhang, B. (2024). Genetic diagnosis of Alport syndrome in 16 Chinese families. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 12(3), e2406. https://doi.org/10.1002/mgg3.2406

Kashtan, C. E., Ding, J., Garosi, G., Heidet, L., Massella, L., Nakanishi, K., Gross, O. (2018). Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney international, 93(5), 1045-1051. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.12.018

Jais, J. P., Knebelmann, B., Giatras, I., De Marchi, M. A. R. I. O., Rizzoni, G., Renieri, A., Gubler, M. C. (2000). X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males. Journal of the American Society of Nephrology, 11(4), 649-657. https://doi.org/10.1681/ASN.V114649

Nozu, K., Vorechovsky, I., Kaito, H., Fu, X. J., Nakanishi, K., Hashimura, Y., Iijima, K. (2014). X-linked Alport syndrome caused by splicing mutations in COL4A5. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 9(11), 1958-1964.https://doi.org/10.2215/CJN.04140414

Kamiyoshi, N., Nozu, K., Fu, X. J., Morisada, N., Nozu, Y., Ye, M. J., Iijima, K. (2016). Genetic, clinical, and pathologic backgrounds of patients with autosomal dominant Alport syndrome. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 11(8), 1441-1449. https://doi.org/10.2215/CJN.01000116

Pierides, A., Voskarides, K., Athanasiou, Y., Ioannou, K., Damianou, L., Arsali, M., Deltas, C. (2009). Clinico-pathological correlations in 127 patients in 11 large pedigrees, segregating one of three heterozygous mutations in the COL4A3/COL4A4 genes associated with familial haematuria and significant late progression to proteinuria and chronic kidney disease from focal segmental glomerulosclerosis. Nephrology Dialysis Transplantation, 24(9), 2721-2729. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp158

Savige, J., Storey, H., Watson, E., Hertz, J. M., Deltas, C., Renieri, A., Lipska-Ziętkiewicz, B. S. (2024). Correction: Consensus statement on standards and guidelines for the molecular diagnostics of Alport syndrome: refining the ACMG criteria. European Journal of Human Genetics, 32, 132-132. https://doi.org/10.1038/s41431-023-01288-x

Zhang, Y., Ding, J., Zhang, H., Yao, Y., Xiao, H., Wang, S., & Wang, F. (2019). Effect of heterozygous pathogenic COL4A3 or COL4A4 variants on patients with X‐linked Alport syndrome. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 7(5), e647. https://doi.org/10.1002/mgg3.647

Crockett, D. K., Pont-Kingdon, G., Gedge, F., Sumner, K., Seamons, R., & Lyon, E. (2010). The Alport syndrome COL4A5 variant database. Human Mutation, 31(8), E1652–E1657. https://doi.org/10.1002/humu.21312

Wood, A. R., Hernandez, D. G., Nalls, M. A., Yaghootkar, H., Gibbs, J. R., Harries, L. W., Frayling, T. M. (2011). Allelic heterogeneity and more detailed analyses of known loci explain additional phenotypic variation and reveal complex patterns of association. Human molecular genetics, 20(20), 4082-4092. https://doi.org/10.1093/hmg/ddr328

Ahmed, F., Kamae, K. K., Jones, D. J., DeAngelis, M. M., Hageman, G. S., Gregory, M. C., & Bernstein, P. S. (2013). Temporal macular thinning associated with X-linked Alport syndrome. JAMA ophthalmology, 131(6), 777-782. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2013.1452

Savige, J., Storey, H., Il Cheong, H., Gyung Kang, H., Park, E., Hilbert, P., Nagel, M. (2016). X-linked and autosomal recessive Alport syndrome: pathogenic variant features and further genotype-phenotype correlations. PLoS One, 11(9), e0161802. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161802

Nozu, K., Nakanishi, K., Abe, Y., Udagawa, T., Okada, S., Okamoto, T., Iijima, K. (2019). A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clinical and experimental nephrology, 23(2), 158-168. https://doi.org/10.1007/s10157-018-1629-4

Hertz, J. M., Thomassen, M., Storey, H., Flinter, F. (2012). Clinical utility gene card for: Alport syndrome. European Journal of Human Genetics, 20(6), 713-713. https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.237

Żurowska, A. M., Bielska, O., Daca-Roszak, P., Jankowski, M., Szczepańska, M., Roszkowska-Bjanid, D., ... & Lipska-Ziętkiewicz, B. S. (2021). Mild X-linked Alport syndrome due to the COL4A5 G624D variant originating in the Middle Ages is predominant in Central/East Europe and causes kidney failure in midlife. Kidney International, 99(6), 1451-1458. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.10.040

Zallocchi, M., Johnson, B. M., Meehan, D. T., Delimont, D., Cosgrove, D. (2013). α1β1 integrin/Rac1-dependent mesangial invasion of glomerular capillaries in Alport syndrome. The American journal of pathology, 183(4), 1269-1280. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.06.015

Voskarides K., Pierides A., Deltas C. COL4A3/COL4A4 mutations and kidney disease: insights into pathogenesis and treatment. Nephrology Dialysis Transplantation. 2008; 23(9):2722–2726. https://doi.org/10.1681/ASN.2007040444

Hashimura Y., Nozu K., Kaito H. et al. Milder clinical course in COL4A5 hypomorphic variants: implications for variant classification. Clinical and Experimental Nephrology. 2014; 18(3):446–454. https://doi.org/10.1038/ki.2013.479

Savige J., Dagher H., Bogdanovic R. et al. Thin basement membrane nephropathy. Kidney International. 2003; 64(4):1169–1178. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00234.x

Global Variome shared LOVD. Website. Available from URL: https://databases.lovd.nl/shared/genes

ClinVar Genomic variation as it relates to human health. Website. Available from URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/4463839/

Lu D., Shi L., Wu L. et al. A novel mutation in COL4A5 gene was found in a family with Alport syndrome in Western China. Abstracts of the Asian Congress of Pediatric Nephrology 2023. Asian Journal of Pediatric Nephrology. 2023; 6(2):73–184.

Horinouchi T., Nozu K., Yamamura T., Minamikawa S., Omori T., Nakanishi K., Fujimura J., Ashida A., Kitamura M., Kawano M., Shimabukuro W., Kitabayashi C., Imafuku A., Tamagaki K., Kamei K., Okamoto K., Fujinaga S., Oka M., Igarashi T., Iijima K. Detection of splicing abnormalities and genotype–phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. Journal of the American Society of Nephrology. 2018; 29(8):2244–2254. https://doi.org/10.1681/asn.2018030228

Oka M., Nozu K., Kaito H., Fu X.J., Nakanishi K., Hashimura Y., et al. Natural history of genetically proven autosomal recessive Alport syndrome. Pediatric Nephrology. 2014;29(9):1535–1544. https://doi.org/10.1007/s00467-014-2797-4

Global Variome shared LOVD. Website. Available from URL: https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000352597#00024106